O interesse de Angelou pela escrita e pela língua inglesa ficou evidente desde cedo. Ao longo da sua infância, ela escreveu ensaios, poesias e manteve um diário. Ela frequentou a George Washington High School e fez cursos de dança e teatro na California Labor School. Em 1950, escritores afro-americanos na cidade de Nova York formaram o Harlem Writers Guild apoiando a publicação de autores negros, em que Angelou ingressou em 1959. Ela também se tornou ativa no Movimento dos Direitos Civis e serviu como coordenadora do norte da Conferência de Liderança Cristã do Sul, uma importante organização de defesa dos afro-americanos. Em 1969, Angelou publicou I Know Why the Caged Bird Sings, uma autobiografia da sua infância que foi indicada ao National Book Award.  O livro foi traduzido para vários idiomas e vendeu mais de um milhão de cópias em todo o mundo.

Ela escreveu vários volumes de poesia, como Just Give Me a Cool Drink of Water 'fore I Diiie, indicado ao Prêmio Pulitzer (1971), bem como várias coleções de ensaios. Ela também gravou álbuns como o “On the Pulse of the Morning”, pelo qual ganhou um Grammy de  "Best Spoken Word”. O presidente Clinton concedeu a Angelou a Medalha Nacional de Artes em 2000. Em 2013, recebeu o Prêmio Literário da National Book Foundation pelos excelentes serviços prestados à comunidade literária americana. Angelou recebeu mais de 30 títulos honorários durante sua vida.